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中性子捕捉療法とは
1. 原理
中性子捕捉療法(Neutron capture therapy:以下NCT)は、ホウ素(10B)と熱中性子との核反応で生じる高LET放射線のα粒子(ヘリウムイオン)を用いて癌細胞のみを破壊する放射線治療である。発生するα粒子の組織内での飛程が約10～14μmで、癌細胞一個の直径にほぼ相当することから、癌細胞に特異的に集積するホウ素化合物を用い、同部位に原子炉から取り出した熱中性子線を照射すれば癌細胞のみにエネルギ－を集中して殺傷する癌細胞選択的治療が可能となる(図1)。
核分裂反応というとどうしても核爆弾のイメ－ジがあり、その影響(エネルギ－)は何Kmにも及ぶと思ってしまうが、上で述べたホウ素と熱中性子の核反応で発生するα粒子のエネルギ－は10～14μmすなわち癌細胞１個の直径に等しい距離しか及ばない。そのため癌細胞にのみホウ素が取り込まれ、周囲の正常細胞がホウ素を取り込まれなければ、熱中性子照射によりホウ素が存在する癌細胞のところでのみ核分裂反応が生じ、その影響は隣の正常細胞には届かないことになる。癌細胞の中だけですべてのイベントは完結する。このような理由でNCTは「がん細胞選択性治療」とも言われる(図2)。
2. 歴史的背景と現状
BNCTの原理は米国で開発され、1960年代の初めに悪性脳腫瘍のBNCT臨床試験が行われたが、熱中性子の質が良くなかった事(速中性子線およびガンマ線の混入比が大)、使用したホウ素化合物が適切でなかったことなどにより正常脳への傷害が強く失敗に終わっている。原理的には優れた治療法であるが、これを一般的治療として実現するには多くの物理工学的、生物学的課題を解決しなければならなかった。一方わが国においては畠中、三嶋らの先駆的努力により脳腫瘍および悪性黒色腫のBNCTの臨床試験が開始され、現在までに脳腫瘍400例以上、悪性黒色腫においては30例以上、頭頸部がんでは130例以上の治療症例が蓄積されている。米国では日本の治療成果に刺激されて1994年に臨床治療研究が再開され、それに触発されたEU諸国でもドイツ、フィンランドを中心に次々と臨床治療研究が開始された。その後スウェーデン、チェコ、アルゼンチン、イタリア、台湾なども研究を開始している。本治療は日本が主導的立場に立ち世界に発信している最先端がん治療法である。2010年には、世界初のBNCT用加速器が住友重機械工業（株）と京都大学の共同研究により開発され、原子炉にたよることなく中性子が得られるようになった。2012年9月には、第15回国際癌中性子捕捉療法学会（大会長：松村明 筑波大学・脳神経外科教授）が筑波で開催され、米国、EU諸国、オ－ストラリアをはじめアルゼンチン、中国、韓国、台湾からの研究者も多数参加し加速器BNCTの臨床応用に向かって活発な発表がなされた。
また、同年12月からは、脳腫瘍に対して加速器BNCTの第１相臨床試験が開始され、翌年2013年には、頭頸部がんに対して加速器BNCTの第１相臨床試験が開始された。臨床試験は順調に進むと同時に、同型の加速器が総合南東北病院にも設置され、2016年2月から脳腫瘍に対して世界初となる病院内加速器BNCTの第２相臨床試験が開始されている。
一方、2016年3月に国立がん研究センターでもリチウムをターゲットとするBNCT用加速器の開発に成功し、臨床試験に向けた最終調整が行われている。
3. いかにしてホウ素を癌細胞に集めるか
現在、癌細胞へのホウ素キャリア－として用いられているホウ素化合物は2種類である(図3)。BSHはホウ素原子がカゴ型に配列した化合物で脳腫瘍の治療に用いられてきた。これは脳腫瘍では血液―脳関門が破壊されていることより正常脳細胞には集積しないBSHが、脳腫瘍に相対的に集積することを利用している。脳腫瘍が能動的にBSHを取り込んでいるわけではない。 BPAは必須アミノ酸のチロシンにホウ素原子が結合したもので癌細胞のアミノ酸取り込み亢進を利用したものである。悪性黒色腫では、前述のアミノ酸取り込み亢進に加え、チロシンがメラニン合成の前駆物質であることから、より以上の集積性を認めている。
4. ホウ素中性子捕捉療法の利点
・ 治療効果が予測できる事：BPAに18Fをラベルした化合物(18F-BPA)を用いてPET検査を行うことで癌病巣へのホウ素取り込み量を事前に把握できる(後述)。このPET検査で癌組織/正常組織の硼素濃度比が2.5以上あることを本治療実施の必須条件としている施設もある。 言い換えれば、2.5以上であれば効果が期待でき、2.5以下であれば本治療は行わない。治療前にその効果が予測できるということは、効果の期待できない無駄な治療で患者さんが苦しむこともなく、限りある医療資源の無駄遣いを減らす事にも繋がる。治療前にその治療効果を数値として予測できる癌治療は現在のところ存在しない(癌組織/正常組織 のホウ素濃度比が大きければ大きいほど効果は期待できる)。
・ 照射範囲(治療範囲)が広く取れる事：従来の放射線治療では腫瘍の浸潤範囲と周辺正常組織の有害事象とのバランスの上に照射範囲を決定している。一方、BNCTでは比較的広い照射野設定が可能で癌細胞を照射野外に逃がさなくてすむ。何故なら、照射範囲に含まれても正常細胞にホウ素が取り込まれていなければ、中性子照射により核分裂反応は生じないので正常組織はほとんどダメ－ジを受けないからである。事実これまでの局所効果は、照射範囲に含まれた正常組織にほとんどダメ－ジを与えることなく治癒傾向を認めている。
・ 生物学的効果比が非常に高い事：ホウ素と熱中性子との核反応で生じるα粒子の飛程は極端に短く、その間に有している全運動エネルギ－を周囲に付与する(高LET放射線)。そのためX線照射が効くかどうかは腫瘍側の放射線感受性に大きく左右されるが、高LET放射線のα粒子は放射線感受性に左右されず、放射線抵抗性癌にも効果を発揮する。
・ 原則1回の照射で終了する事：手術、放射線治療、抗癌剤治療では、1～2ヶ月間の入院・外来治療が必要であるが、BNCTの実質治療期間は1日である。
5. 今後の展望
BNCTの適応疾患も前述した (1)悪性脳腫瘍 (2)難治性頭頚部癌 (3)悪性黒色腫に限らず肺癌、肝臓癌、悪性中皮腫などに対する治療研究も始まっており、EU諸国では、各国の協力体制の下で肝臓癌に対する治療に成功したとの報告があり注目を浴びている。BNCTが今後発展するためにはこの治療が研究段階を脱却して医療として認定されることである。すでに病院内加速器BNCTの臨床試験が、薬事承認を受けるべく治験が進められており、承認が得られれば、更なる発展、普及に弾みがつくと予想される。また、本治療はホウ素薬剤によるところが大きく、さらに有効なホウ素薬剤が開発されれば、適応疾患拡大にも繋がる。近い将来、多くの悪性腫瘍に対する第一選択治療の１つとして加速器BNCTが大学病院だけでなく、全国各都市での基幹病院等で行われることが期待される。